KORTİZOL YÜKSEKLİĞİ - CUSHING SENDROMU

Böbrek üstü bezinin fazla çalışmasına yani fazla kortizol hormonu üretmesi hastalığına ‘’Cushing Sendromu’’ adı verilir. Bu hastalık Harvey Cushing  isimli bilim adamı tarafından 1932 yılında tanımlandığı için bu ad verilmiştir. Kanda kortizol hormon yüksekliği vardır. Bu  kortizol fazlalığı ya hipofizden ACTH hormonunun fazla salgılanmasına bağlıdır ya da böbreküstü bezindeki bir tümörden kortizol salgılanmasına bağlı olarak gelişir.

Aslında kanda kortizol fazlalığı  hastalığı, daha  sıklıkla kortizon ilacının yüksek dozda uzun süre kullanılması ile olur. Örneğin romatoit artrit ve astım hastalarında yüksek dozda kullanlan kortizon ilacı bu hastalığa neden olabilir.

Cushing sendromu her yaşta  görülürse de en sık 20-40 yaş arasında karşımıza çıkar. Adrenal bezdeki tümörlere bağlı olarak  fazla kortizol salınımı  kadınlarda 3 kat fazladır.

Aslında adrenal bezden aşırı kortizol üretimi olan hastaların  yaklaşık % 70’inde hipofiz bezinden aşırı ACTH hormon üretilmesi vardır (buna tıp dilinde Cushing hastalığı denir);  % 20  hastada ise adrenal bezdeki tümörlerden  dolayı bu hastalık oluşur.

Cushing sendromunun yaklaşık % 20’ini adrenal  bezdeki tümörler oluşturur; %10’dan fazlası adenom, % 5’ten azı karsinom (kanser), az bir kısmı  iki taraflı  nodüler adrenal  büyüme nedeniyle oluşur.

Çocuklarda ise Cushing sendromunun % 65’i adrenal kökenli olup bunun %50’i kanser,  %15’i adenomdur.

Kortizol Salgılayan Adrenal Adenomlar  1-6 cm boyutlarında, 10-70 gram ağırlığında, çoğu kez 30 gr’ın altında, tek taraflı, iyi sınırlandırılmış ve  sarı-kahverengi renkli tümörlerdir.

Adrenal  bez  kanseri  genellikle tanı anında >4 cm, ağırlığı ortalama 100 gr’dır. Adrenal kanser sıklıkla DHEA, DHEA sulfat, testosteron  ve aşırı kortizol  üretir.

Klinik:

Herhangi bir yaşta, genelde genç yaş grubunda  kendini gösterir.  Hastalarda ciltte morarma, kas tutulması,  hafif kemik erimesi bulguları vardır.   Cushing sendromunda şu bulgular vardır:

Şişmanlık (Obezite): Ani kilo alımı  % 90 sıklıkla en sık belirtidir. Kilo artışı devamlıdır.  Kol ve bacaklar incelmiş olabilir.  Göbekte yağ artışı vardır. Yüzde yağ artışı aydede yüzüne neden olur. Ensede yağ toplanması olur ve buna buffalo hörgücü adı verilir. 

Hipertansiyon: Hastaların %75’inde   vardır ve küçük tansiyon 10’nun üzerindedir. 

Cilt Değişiklikleri:  Cilt incelir. Cilt altı yağ dokusu azalır.  Yüzde kızarma oluşur. Küçük travma ile ciltte morarma olur.  Ciltte ve göbekte 1 cm den büyük stria denen morarmalar olur.

Tüylenme:  kadınların %75-80’inde yüzde tüylenme gözlenir. Karın, göğüs ve baldırda da  kıllanma olabilir, %35  hastada  sivilce (akne) ve  cilt yağlanması (sebore)  vardır.  

Psikolojik Değişiklikler: Hastaların çoğunda depresyon, halisünasyon, paranoya, manik davranışlar ve uyku bozuklukları olabilir.

Seks Hormon bozukluğu:  kadınların %75’inde adetler kesilir. Vücut kılları dökülür. Her iki cinste libido kaybı olur. Kortizol fazlalığı  düzelince bu bozukluklar iyileşir. Cushing sendromunda çocuklarda erken ya da geç  ergenlik saptanabilir.

Kas Zayıflığı: Hastaların % 60’ında  kaslar ve sıklıkla bacak  kasları tutulur. Kas kitlesi ve total vücut proteini azalmıştır.

Kemik erimesi:  Hastaların  % 80’ninde  vardır.

Böbrek Taşı: Hastaların %15’inde vardır. Kortizol aşırılığına bağlı kalsiyumun kanda artmasına bağlı   oluşur.

Susama ve aşırı idrar:  Aşırı idrar yapma  %30 oranında karşımıza çıkar. Nedeni genellikle  antidiüretik hormonun   aşırı kortizol tarafından  baskılanması ile ilgilidir.  Kanda kalsiyıum artması da aşırı idrara neden olur.

Enfeksiyonlar: Çoğu kez  belirti vermez. Mantar  enfeksiyonları sıktır. Bakteriyel enfeksiyonlar da  artar.

Şeker Hastalığı:   Gizli şeker  %35, aşikar diyabet %15- 20 oranında gözlenir, kanda  kolesterol ve trigliserid artar. 

Göz:  göziçi basınç yükselir.  Göz arkası  yağ dokusu artar ve   1/3 hastada  gözler öne doğru çıkar.

Adrenal Kanserde Bulgular: Adrenal kanserde kadınlarda  testosteron artışına ait  tüylenme, akne, saç kaybı, klitoris büyümesi gibi  erkek tipi görünüm  bulguları vardır. Hipertansiyon ve potasyum düşüklüğü en sık belirtidir.  Karında  ağrı, karında kitle palpe edilebilir.  Karaciğer  ve  akciğere metastaz olabilir.  Karaciğer büyümesi karaciğer metastaz bulgusudur.
 
Laboratuar Bulguları:

Kırmızı seri kan hücreleri, hemoglobin ve hematokrit artmıştır. Lökosit sayısı normaldir. Lenfosit  hücre  sayısı normalin altındadır. Eosinofil hücre  sayısı  azalır. Kan potasyumunda azalma Cushing hastalarının  %10’unda vardır. Hastaların %10-15’inde açlık  kan şekeri yüksek olur.  Tokluk kan şekeri  daha sık artar. Serum kalsiyum normal, serum fosfor düşük veya normaldir. Hastaların % 40’ında  idrarla kalsiyum atılımı fazladır.  VLDL, HDL, LDL-kolesterol ve trigliserid düzeyleri  kanda  artar.

Tanı

1-Plazma Kortizol  Ölçümü:  Normalde kortizol, ACTH salınımına paralel olarak sabah en yüksek, geceyarısı en düşük düzeydedir ( <1.8 µg/dL).  Bu hastalıkta kortizol salınımındaki  bu ritm kaybolur. Cushing sendromunda çoğu hastada sabah 9.00’da kortizol değerleri normal, fakat  gece yarısı  değerler artmıştır. Genelde gece yarısı 7.5 µg/dL’den yüksektir. Gece yarısı plazma kortizolü 7.5 µg/dL’den yüksektir.

Hastada stresi ortadan kaldırmak için 24-48 saat önceden yatırılmalı ve kan örnekleri sırt üstü yatarken saat 22.00-gece yarısı alınmalıdır.

2 -İdrar Serbest Kortizol Atılımı:  24 saatlik idrarda serbest kortizol (İSK)  ölçümü en iyi tarama testidir ama Cushing sendromluların %10-15’inde normal İSK atılımı olabilir.

Cushing sendrom bulguları olanlarda  idrarda serbest kortizol atılımı  4 kat artmış ise tanı kesindir. Normal değerler < 80-120 µg /gündür.

3-Tükrükte Kortizol Ölçümü: Tükrük kortizolü  kan  kortizol düzeyleri ile  benzerlik gösterir. Evde yapılması avantajdır. Normalde gece yarısı tükrük kortizol düzeyleri  <0.11-0.15 µg/dL’dir,  ve >0.25 µg/dL  olması  tanı koydurucudur.

4-Düşük Doz Geceyarısı Deksametazon Süpresyon Testi: Tarama testidir. Normal kişilerde  dekzametazon  verilmesi, ACTH ve kortizol salınımını baskılar. Cushing sendromunda  baskılanma olmaz.  Normalde saat 23.00’de 1.0 mg deksametazon verilince ertesi gün plazma kortizol değerleri 1.8 µg/dL  altına iner.  10 µg/m üstü değerler Cushing sendromunu güçlü bir şekilde düşündürür, 2-10 µg/dL (138-276 nmol/L) değerler şüphelidir.

5-Düşük Doz 48 Saatlik Deksametazon Süpresyon Testi: 48 saat içerisinde 6 saatte bir 0.5 mg deksametazon verilerek yapılır. Plazma kortizol ölçümünün <1.8µg/dL  olması Cushing sendromunu dışlar.

Görüntüleme Yöntemleri:

1-Hipofiz MRİ:  Cushing hastalığının tanısında gadoliniumla manyetik rezonans görüntüleme (MRİ) seçilir, sensitivite %70, spesifisitesi %87’dir. Küçük tümörlerde ise %20-60’ın altındadır. ACTH yüksek ve MRİ’da görüntü saptanır ise % 98-99 Cushing hastasıdır.

2-Adrenal Görüntüleme: Ultrasonografi, tomografi, MRİ ve sintigrafiden yararlanılır.  Tomografi, adrenal görüntülemede kanser şüphesi dışında MRİ’dan üstündür.
 
Tedavi

A-Cerrahi Tedavi ve Radyoterapi

 1-Hipofizer Tümörü Varsa:  Hipofiz tümörlerinin  %85’i mikroadenomdur (çapı 1 cm’den küçüktür). Burundan girişle ameliyat yapılır.   Büyük tümörlerde çok az hastada radyoterapi  gerekir.

Adrenal Tümörler
 
 1-Adrenal adenom: Ameliyatla adrenal bez çıkarılır.  Laparoskopik girişim hastanede kalış süresini azaltır.
 2-Adrenal karsinom: Adrenal karsinomda ortalama yaşam süresi tanıdan sonra 2-4 yıldır. Genelde retroperitoneal, karaciğer ve akciğer metastazı vardır. Cerrahi ve ilaç tedavisi olarak tedavi edilir. Primer tümör çıkartılması metastaz varsa bile yararlıdır Medikal tedavide mitotan  isimli ilaç kullanılır.
    
B-İlaç Tedavi : Kortizol yapımını azaltan bazı ilaçlar verilir.